Q&A

die gmp-experten beantworten häufige Fragen im GMP-Umfeld

Der Begriff GMP steht für Good Manufacturing Practice (gute Herstellpraxis) und steht für ein umfassendes Qualitätssicherungssystem bei der Produktion von Wirkstoffen und Arzneimitteln. Das Qualitätssicherungssystem umfasst dabei alle Vorgänge, die einen Einfluss auf die Qualität des Endproduktes haben können: Vom Einkauf der Ausgangsstoffe inklusive der Überprüfung der Eignung der Lieferanten über die eigentliche Herstellung bis hin zur Lagerung und dem zum Transport der hergestellten Produkte gibt es Richtlinien, die einzuhalten sind. Das Ziel der GMP-Regelungen ist es sicherzustellen, dass qualitativ hochwertige, wirksame und unbedenkliche Wirkstoffe und Arzneimittel produziert werden.

In den USA wird die Abkürzung GMP durch ein vorangestelltes „c“ ergänzt: cGMP. Dieses „c“ steht für „current“ und soll ausdrücken, dass die Auslegung der GMP-Regeln durch die Unternehmen und die entsprechende Gestaltung ihrer Abläufe kontinuierlich an den Stand der Wissenschaft und Technik anzupassen sind. Die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) weist ausdrücklich darauf hin, dass die cGMPs Minimalanforderungen darstellen und viele Firmen deshalb ergänzend bereits moderne Qualitätssysteme und Risikomanagement-Ansätze implementiert haben.

Die GMP-Richtlinien sind für die EU im EU-GMP-Leitfaden beschrieben, während in den USA der Code of Federal Regulations Title 21 (kurz: 21 CFR) die cGMP-Anforderungen regelt.
Des Weiteren gibt es ergänzende Richtlinien, die durch das Pharmaceutical Inspection Co-Operation Scheme (PIC/S), die WHO oder durch das International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH) erstellt wurden.

Die Einhaltung der GMP-Richtlinien ist die Voraussetzung für die Bewilligung einer Herstellerlaubnis und wird auch nach Erteilung der Herstellungserlaubnis in regelmäßigen Abständen durch die zuständigen Aufsichtsbehörden (z.B. DE: Regierungspräsidien; US: FDA, CH: Swissmedic) überprüft.

GMP / cGMP

GDP

Die Good Distribution Practice of medicinal products for human use (GDP) oder „gute Vertriebspraxis von Humanarzneimitteln“ ist eine von der Europäischen Kommission veröffentlichte Leitlinie, die verbindliche Regelungen für den (Großhandels-)Vertrieb von Arzneimitteln beschreibt. Dabei umfasst der Begriff (Großhandels-) Vertrieb die Beschaffung, Lagerung, Lieferung oder Ausfuhr von Arzneimitteln, mit Ausnahme der Abgabe von Arzneimitteln an die Öffentlichkeit.

Diese Tätigkeiten werden mit Arzneimittelherstellern oder deren Kommissionären, Importeuren, anderen Großhändlern oder aber mit Apothekern und Personen abgewickelt, die zur Abgabe von Arzneimitteln an die Öffentlichkeit befugt sind.

Die Hauptziele der GDP-Regelungen sind die Verhinderung des Eindringens von gefälschten Arzneimitteln in die legale Lieferkette und andererseits sicherzustellen, dass die Qualität und Unversehrtheit von Arzneimitteln während des Vertriebs aufrechterhalten wird.

Was versteht man unter…
GLP?
Die Gute Laborpraxis (GLP = Good Labaratory Practice) ist ein Qualitätssicherungssystem für Labore, in nicht-klinische gesundheits- und umweltrelevante Sicherheitsprüfungen geplant, durchgeführt und überwacht. Die GLP Richtlinien umfasst Vorgaben zu organisatorischen Abläufen und Rahmenbedingungen bei der Durchführung der Prüfungen
Die GLP Richtlinien sind in Deutschlad im Chemikaliengesetz verankert. In den USA finden sich die GLP-Guidlines im 21 CFR Part 58.
Medizinprodukt / Medical Device?
Medizinprodukte bzw. Medical Devices sind Produkte mit medizinischer Zweckbestimmung, die vom Hersteller für die Anwendung beim Menschen bestimmt sind.

Beispiele für Medizinprodukte sind: Implantate, Produkte zur Dialyse, Katheter, Herzschrittmacher, Dentalprodukte, Verbandstoffe, Sehhilfen, ärztliche Instrumente, Labordiagnostika.

Im Gegensatz zu Arzneimitteln, die pharmakologisch, immunologisch oder metabolisch wirken, ist die Wirkung bei Medizinprodukten hauptsächlich physikalischer Natur.
Gesetzliche Regelungen zu Medizinprodukten und deren Herstellung finden sich für Deutschland im Medizinproduktegesetz und der zugehörigen Medizinprodukteverordnung. In den USA sind die Vorgaben im 21 CFR 820 zu finden.

Combination Product / kombiniertes Produkt?
Ein Combination Product ist ein Produkt, das aus zwei oder mehr der folgenden Komponenten besteht:
– Konventionelles Arzneimittel
– Biologisches Arzneimittel
– Medizinprodukt
Diese Komponenten können physikalisch, chemisch oder auf andere Weise kombiniert oder gemischt vorliegen und somit eine Einheit bilden („single entity combination product“, z.B. Insulin Injektor Pens).
Außerdem ist es möglich, dass die zwei oder mehr getrennt vorliegenden Komponenten zusammen in einer einzigen Verpackung oder als Einheit verpackt sind („co-packaged combination product“, z.B. Impfstoff in einem Vial, das zusammen mit einer passenden Spritze verpackt vorliegt).
Auch als Combination Product bezeichnet werden separat verpackte, konventionelle Arzneimittel, biologische Arzneimittel oder Medizinprodukte, wenn sie nur zur Verwendung mit einer oder mehreren anderen der oben genannten Komponenten bestimmt sind und nur durch die Kombination die beabsichtigte Wirkung erreicht wird („cross-labelled combination product“, z.B. Insulinpumpe und separates Insulin Vial für die Befüllung der Insulinpumpe).
Abweichungen und CAPA

Die Abkürzung CAPA steht für Corrective Action, Preventive Action und ist der Name eines Qualitätssicherungs-Systems. Das CAPA-System hat das Ziel der Entstehung von nicht-konformen Zuständen entgegen zu wirken und somit einen negativen Einfluss auf die Produktqualität zu verhindern.

CAPA umfasst dabei einerseits die Bearbeitung bereits aufgetretener Abweichungen von festgelegten Abläufen (z.B. Herstellprozessen, Prüfungen, Reinigungen) = Corrective Action. Andererseits soll über die vorbeugende, risikobasierte Festlegung von Maßnahmen = preventive action das Risiko des Eintretens von unerwünschten Abweichungen reduziert werden (z.B. risikobasierte Festlegung der Validierungsstrategie oder eines mikrobiologischen Monitorings, regelmäßige Schulungen des Personals, Selbstinspektionen).

In der Praxis kommt es immer wieder zu Verwechselungen der corrective und preventive action. Folgende Definition entnommen aus dem Glossar der ICH Q10 (Pharmazeutischen Qualitätssicherungssystem) klärt eindeutig den Unterschied zwischen corrective und preventive action.

Korrekturmaßnahme Maßnahme, um die Ursache einer festgestellten Nichtübereinstimmung oder einer sonstigen unerwünschten Situation zu beseitigen. HINWEIS: Eine Korrekturmaßnahme wird ergriffen, um einem erneuten Auftreten vorzubeugen, während die Vorbeugungsmaßnahme ergriffen wird, um dem Auftreten vorzubeugen. (ISO 9000:2005)

 

Vorbeugungsmaßnahme Maßnahme, um die Ursache einer potentiellen Nichtübereinstimmung oder sonstigen unerwünschten potentiellen Situation zu beseitigen. Hinweis: Eine Vorbeugungsmaßnahme wird ergriffen, um dem Auftreten vorzubeugen, während die Korrekturmaßnahme ergriffen wird, um dem erneuten Auftreten vorzubeugen. (ISO 9000:2005)

Contamination Control Strategy

Die Contamination Control Strategie stellt eine umfassende  Zusammenstellung von Maßnahmen und Kontrollen dar, die das Kontaminationsrisiko mit Mikroorganismen, Pyrogenen und partikulären Verunreinigungen bei der Herstellung von Arzneimitteln minimieren sollen. 

Die festgelegten Maßnahmen beginnen beim hygienic design von Anlagen und Räumlichkeiten, setzten sich bei der Überwachung von Ausgangsmaterialien, Zwischenprodukten und Verbrauchsmaterialien fort und umfassen ebenfalls Vorgaben zu Anlagen und Räumlichkeiten (z.B. Bedienung, Reinigung, Desinfektion, Wartung), das Zonenkonzept, Personalhygiene, Monitoringprogramme und vieles mehr.

Die CCS beinhaltet neben den festgelegten Prüfungen und Maßnahmen auch die zugehörigen Prüfmethoden sowie die Frequenz der Prüfungen bzw. des Monitorings.

Wichtig ist vor allem, dass die Contamination Control Strategy risikobasiert vor dem Hintergrund des aktuellen Verständnisses von Anlagen, Räumlichkeiten, Prozessen und Produkten aufgebaut wird. Die bislang häufig bereits vorhandenen einzelnen Maßnahmen, Monitoring- und Kontrollsysteme sollen in Zukunft außerdem zusammen ausgewertet werden, um ein umfassendes Verständnis sowie einen Überblick über potentielle Verunreinigungen zu erhalten. Entsprechend der Ergebnissse ist die Contamination Control Strategy regelmäßig hinsichtlich ihre Effektivität zu überprüfen und soweit erforderlich risikobasiert anzupassen, um eine kontinuierliche Verbesserung zu erreichen.

Was versteht man unter…
Control Strategy?
Die Control Strategy ist eine Zusammenstellung von Kontrollen, die sich aus dem gegenwärtigen Produkt- und Prozessverständnis herleitet und die Prozessleistung und Produktqualität sicherstellen soll. Die Kontrollen können folgendes umfassen: Parameter und Eigenschaften, die sich auf Wirkstoffe und Ausgangsstoffe und Bestandteile des Fertigprodukts beziehen, Betriebsbedingungen von Anlagen und Ausrüstungen, In-Prozess-Kontrollen, Spezifikationen des Endprodukts und die damit verbundenen Methoden sowie die Häufigkeit der Überwachungsmaßnahmen und Kontrollen.
Critical Process Paramemeter (CPP)?
Prozessparameter sind Betriebsbedingungen von Maschinen, Anlagen oder Geräten, die im Herstellprozess von Arzneimitteln verwendet werden. Zu den Prozessparametern zählen z.B. Rührgeschwindigkeiten, Trocknungstemperaturen, Differenzdrücke beim Filtrieren, u.v.m..
Ein Prozessparameter ist dann ein kritischer Prozessparameter (CPP), wenn seine Schwankungen eine Auswirkung auf ein oder mehrere kritische Qualitätsmerkmal (CQA) und damit die Produktqualität haben. CPPs müssen daher überwacht oder kontrolliert werden, um sicherzustellen, dass der Prozess ein Produkt der gewünschten Qualität erbringt.
Critical Quality Attribute (CQA)?
Ein kritisches Qualitätsattribut ist eine physikalische, chemische, biologische oder mikrobiologische Eigenschaft, die innerhalb geeigneter Grenzwerte, Bereiche oder einer Verteilung liegen sollte, um die gewünschte Produktqualität sicherzustellen. CQAs gibt es für Ausgangsstoffe, Zwischen – und Endprodukte.

Beispiele für CQAs:

Ausgangsstoff CQAS
 Korngrößenverteilung des Wirkstoffs (physik.)
 Bioburden der Ausgangsstoffe (mikrobiol.)

Zwischenprodukt (IPCs):
 Restfeuchte eines Granulats (physik.)
 Tablettenhärte (physik.)
 Bioburden einer Lösung vor der Sterilfiltration (mikrobiol.)

Endprodukt (Freigabspezifikation):
 pH-Wert eines Arzneimittels (chem./physik.)
 Wirkstoffgehalt (chemisch)
 Sterilität des Arzneimittels (mikrobiologisch)

Ongoing Prcoess Verification
Ongoing Process Verification, zu Deutsch Fortlaufende Prozessverifizierung, ist die europäische Bezeichnung für eine kontinuierliche Monitoringphase, die sich an die Prozessvalidierung anschließt. Die fortlaufende Prozessverifizierung wird während des gesamten Produktlebenszyklus dazu verwendet, den Fortbestand des Validierungsstatus eines Produkts nachzuweisen bzw. zu erkennen, ob die Einleitung von korrigierenden Maßnahmen zur Stabilisierung des Prozesses erforderlich ist. Gemäß EU-GMP-Leitfaden ist bei der Durchführung dieser Bewertung eine Anwendung von statistischen Werkzeugen sinnvoll aber nicht zwingend erforderlich. Die OPV entspricht weitgehend dem Konzept der CPV der FDA.
Prozessvalidierung
Im Rahmen der Prozessvalidierung wird der dokumentierte Nachweis geführt, dass der kommerzielle Herstellprozess wie er im MBMR beschrieben ist mit der zugehörigen Kontrollstrategie dazu geeignet ist reproduzierbar und sicher ein spezifikationskonformes Endprodukt hoher Qualität herzustellen. Die Prozessvalidierung entspricht dabei weitgehend der Process Performance Qualification der FDA.
State of Control / Kontrollstatus / validierter Zustand?
Der „State of Control“ oder auch der „validierte Zustand“ beschreibt, dass ein Prozess sich einerseits durch Stabilität und andererseits durch eine gute Prozessfähigkeit auszeichnet.

Mit Prozessstabilität ist gemeint, dass der Prozess von Tag zu Tag und Charge zu Charge gleich bleibende und damit vorhersagbare Ergebnisse liefert. Liegen diese Ergebnisse dann auch noch sicher in der zulässigen Spezifikation so weist der Prozess auch noch eine gute Prozessfähigkeit auf.

Annual Product Review (APR) / Product Quality Review (PQR) / Produktqualitäts-überprüfung
Der APR (Begriff der US FDA) bzw. der PQR (Begriff der EU) ist eine regelmäßig, mindestens einmal jährlich, besser jedoch kontinuierlich durchzuführende Qualitätsüberprüfungen aller zugelassenen Arzneimittel. Das Ziel des APRs / PQRs ist es die Beständigkeit des gegenwärtigen Prozesses und die Eignung der aktuellen Spezifikationen sowohl für die Ausgangsstoffe als auch für das Fertigprodukt zu verifizieren. Des Weiteren ermöglicht der APR/ PQR Trends zu visualisieren und somit Verbesserungsmöglichkeiten für Produkte und Prozesse zu identifizieren.
Hinsichtlich des geforderten Inhalts und Umfangs gibt es teilweise Unterschiede zwischen APR und PQR das Ziel jedoch ist bei beiden Systemen identisch.
Master Herstellanweisung / Master Batch Manufacturing Record (MBMR)?
Die Master Herstellanweisung oder der MBMR ist die Vorlage für die chargenspezifische (d.h. mit einer Chargenbezeichnung versehen) Herstellanweisung.
Eine Herstellanweisung dient der Beschreibung aller Verarbeitungsvorgänge und Arbeitsschritte der Wirkstoff- bzw. Arzneimittelherstellung inklusive der relevanten Prozessparameter und festgelegten In-Prozesskontrollen.

In der Regel enthält die Herstellanweisung auch Dokumentationsfelder, die es ermöglichen die Durchführung der Arbeitsschritte zu dokumentieren. Durch die Dokumentation der Durchführung wird die chargenspezifische Herstellanweisung zum Herstellprotokoll.

Continued Process Verification (CPV)

Continued Process Verification ist die Bezeichnung für die dritte Phase im Prozessvalidierungskonzept der FDA.
In dieser Phase, die sich an die Process Performance Qualification (PPQ) anschließt, erfolgt eine kontinuierliche Erfassung und Auswertung von Parametern und Qualitätsmerkmale des Produktes, die als kritisch und damit relevant für die Produktqualität eingestuft wurden. Die statistische Auswertung der erfassten Daten soll den wissenschaftlich fundierten Nachweis erbringen, dass der Prozess kontinuierlich dazu in der Lage ist ein qualitativ hochwertiges Produkt zu erzeugen. Die CPV entspricht weitgehend dem Konzept der OPV im EU-GMP-Raum.

Was versteht man unter…

Herstellprotokoll / Batch Manufacturing Record (BMR)?

Das Herstellprotokoll oder der BMR dient der Dokumentation aller durchgeführten Verarbeitungsvorgänge und Arbeitsschritte sowie der zugehörigen In-Prozess-Kontrollen während der Wirkstoff- bzw. Arzneimittelherstellung.
Das Herstellprotokoll / BMR liefert einerseits die Entscheidungsgrundlage für die Chargenfreigabe und ermöglicht andererseits die Zurückverfolgung aller durchgeführten Tätigkeiten wenn zu einem späteren Zeitpunkt Qualitätsmängel festgestellt werden (z.B. Reklamationen, Auffälligkeiten in Stabilitätsprüfungen). Daher ist eine GMP-gerechte Dokumentation sowie die sichere Archivierung der Dokumente unerlässlich.

Batch Record Review (BRR)?

Als Batch Record Review wird die Überprüfung des ausgefüllten BMRs / Herstellprotokolls bezeichnet. Hierbei werden einerseits die Vollständigkeit der Eintragungen und andererseits die Einhaltung der definierten Vorgaben (z.B. Einhaltung vorgegebener Prozessparameter oder der Akzeptanzkriterien bei In-Prozesskontrollen) überprüft. Der BRR ist damit ein Qualitätssicherungssystem, dass durch die systematische Überprüfung der Herstelldokumente zur Qualität und Sicherheit des hergestellten Wirkstoffs oder Arzneimittels beiträgt.

QP (Qualified Person; Sachkundige Person)?

Die QP (Qualified Person oder Sachkundige Person) ist eine Funktion gemäß dem europäischen Arzneimittelrecht. Die QP ist verantwortlich für die Einhaltung der arzneimittelrechtlichen Vorschriften über die Herstellung, Prüfung, und Freigabe eines Arzneimittels sowie die Übereinstimmung des Arzneimittels mit dem Zulassungsdossier. Die QP ist ebenfalls verantwortlich für die lückenlose Dokumentation der Einhaltung der gesetzlichen Vorschriften. Jedes pharmazeutische Unternehmen benötigt als Voraussetzung für die Erteilung der Herstellungsserlaubnis mind. eine QP.

Serialisierung?

Aufgrund steigender Anzahl von Arzneimittelfälschungen wurden 2019 EU-weit strenge Vorgaben zur Kennzeichnung von rezeptpflichtigen Arzneimitteln mit Sicherheitsmerkmalen eingeführt. Diese stellen sicher, dass gefälschte Arzneimittel nicht in die legale Lieferkette eindringen.
Hierfür wird jede Arzneimittelpackung wird mit einer randomisierten (zufällig gewählten) einmaligen Seriennummer versehen (serialisiert), die gemeinsam mit Chargennummer und Verfalldatum in einen zweidimensionalen Barcode (Data-Matrix-Code) verschlüsselt wird. Damit wird diese Arzneimittelpackung innerhalb Europas eindeutig identifizierbar. Bevor ein Patient in einer Apotheke, im Krankenhaus oder beim hausapothekenführenden Arzt ein Arzneimittel bekommt, wird die Seriennummer des Medikaments überprüft (verifiziert), aus einem Datenbanksystem ausgelesen und deaktiviert. Dadurch wird die Echtheit des Medikaments sichergestellt. Sollten Unstimmigkeiten bei der Überprüfung auftreten, darf das Medikament nicht mehr abgegeben werden.

Compliance?

Der Begriff Compliance steht für die Einhaltung von gesetzlichen Bestimmungen, regulatorischer Standards und Erfüllung weiterer, wesentlicher und in der Regel vom Unternehmen selbst gesetzter Standards und Anforderungen.

Extractables (L&E)?

Extractables sind chemische Verbindungen, die unter extremen Bedingungen (z.B. bei erhöhter Temperatur, bei Verwendung unterschiedlicher Lösungsmittel, bei verschiedenen pH-Werten) aus einem Material extrahiert werden können. Sie stellen den Worst-Case derjenigen Verbindungen dar, die theoretisch während eines Herstellprozesses aus der Anlage oder Maschine (z.B. Schläuchen oder Dichtungen) sowie während der Lagerung aus dem Verpackungsmaterial in das Produkt gelangen können. Ob diese Verbindungen unter Routinebedingungen tatsächlich in das Produkt gelangen, wird in den sogenannten Leachables-Studien untersucht.

Leachables?

Als Leachables werden diejenigen chemischen Verbindungen bezeichnet, die unter den Routine-Herstellbedingungen aus Teilen der Produktionsanlagen (z.B. Schläuchen oder Dichtungen) bzw. unter Routine-Lagerungsbedingungen während der Haltbarkeitsdauer eines Produktes aus den Verpackungsmaterialien herausgelöst werden und damit in das Produkt gelangen. Um herauszufinden welche potentiellen Leachables es gibt werden zunächst unter Extrembedingungen (z.B. erhöhte Temperatur, Einsatz verschiedener Lösungsmittel) diejenigen Verbindungen gesucht, die aus Anlagenteilen und Verpackungsmaterialen extrahiert werden können (sog. Extractables).

Technologie Transfer?

Technologie Transfer bezeichnet den Transfer von Produkten zu einer anderen Herstellungsstätte. Technologie Transfers können dabei zu einem anderen Unternehmen, z.B. einem CMO (Lohnhersteller) oder aber innerhalb eines Unternehmens z.B. von R & D in die Routineproduktion erfolgen.

Das Ziel des Technologie Transfers ist es, das vorhandene Produkt- und Prozesswissen zwischen Entwicklung und Herstellung oder zwischen zwei Herstellungsstandorten auszutauschen.
Dieses Wissen bildet die Basis für die erfolgreiche Implementierung des Herstellungsprozesses und die zugehörige Kontrollstrategie.
Der Technologie Transfer endet in der Regel mit dem erfolgreichen Abschluss der Prozessvalidierung.

Quality Risk Management (QRM) Qualitäts-Risikomanagement?

Qualitäts-Risikomanagement (QRM) ist ein systematischer Prozess für die Beurteilung, Steuerung, Kommunikation und Überwachung von Qualitätsrisiken von Arzneimitteln über den Produktlebenszyklus hinweg. Das QRM unterstützt einen wissenschaftlichen und praktischen Ansatz zur Entscheidungsfindung basierend auf einem fundierten Verständnis der untersuchten Produkte und Prozesse sowie potentiell möglichen Qualitätsproblemen. Im Rahmen der Risikobeurteilung werden potentielle Risiken hinsichtlich ihrer Auftretenswahrscheinlichkeit, der Auswirkung sowie der Entdeckungswahrscheinlichkeit bewertet. Dabei ist die beabsichtigte Verwendung eines Produkts, einer Anlage oder eines Prozesses in die Bewertung potentieller Risiken mit einzubeziehen und richtig zu gewichten. Im Fall von Arzneimitteln hat die Patientensicherheit und die Sicherstellung der Verfügbarkeit sicherer, medizinisch notwendiger Arzneimittel die höchste Priorität. Richtig eingesetzt unterstützt das QRM Unternehmen dabei kosteneffizient die Qualität und Sicherheit von Prozess und Produkten zu erhöhen. Durch die schriftliche Dokumentation und strukturierte Vorgehensweise dient das QRM auch dazu Wissen um Produkte, Prozesse und Anlagen transparent zu machen.
Risikomanagementaktivitäten sollten wann immer möglich von interdisziplinären Teams durchgeführt, um verschiedene Sichtweisen (z.B. Prozessexperte, Techniker, Qualitätskontrolle, Zulassung) in den Prozess einzubringen. Qualitäts-Risikomanagement ist keine einmalig durchzuführende Aktion sondern ein Verfahren, dessen Ergebnisse über den Lebenszyklus einer Anlage, eines Produktes und eines Prozesses hinweg regelmäßig neu betrachtet und überprüft werden sollte, um neue Erkenntnisse und Entwicklungen einzubeziehen und QRM-Maßnahmen entsprechend anpassen zu können.

Container Closure System

Als Container Closure System wird die Summe aller Verpackungsmaterialen bezeichnet, die das Produkt enthalten und dieses schützen. Ein Container Closure System besteht entsprechend immer mindestens aus den primären Verpackungsmaterialien, die direkten Produktkontakt haben (z.B. Blister, Dose, Vial). Dient ein sekundäres Verpackungsmaterial dem zusätzlichen Schutz des Produktes, gehört auch diese zum Container Closure Systems (z.B. eine Faltschachtel, die das Produkt vor Licht schützt).
FMEA

Die FMEA (Failure Mode and Effect Analysis) ist ein methodisches Verfahren zur Identifizierung potentieller Risiken in komplexen Systemen (z.B. Prozessen, Einrichtungen, Anlagen). Durch die strukturierte Vorgehensweise, bei der einzelne Prozessschritte bzw. Teile der betrachteten Anlagen oder Einrichtungen, schrittweise auf potentielle Fehlermöglichkeiten untersucht werden, können auch komplexe Systeme durchdrungen werden. Im Rahmen der FMEA erfolgt nach der Risikoidentifizierung die quantitative Risikobewertung hinsichtlich Auftrittswahrscheinlichkeit, Bedeutung der Auswirkungen sowie der Entdeckungswahrscheinlichkeit durch Vergabe von Zahlenwerten (z.B. Skala von 1 bis 5; 1 = niedrige Auftrittswahrscheinlichkeit, niedrige Bedeutung, hohe Entdeckungswahrscheinlichkeit). Die einzelnen Bewertungen werden im Anschluss durch Multiplikation zu einer Gesamtbewertung zusammengefasst. Zuvor definierte Grenzwerte ermöglichen dann die Entscheidung darüber, ob es notwendig ist, risikominimierende Maßnahmen einzuleiten.

 

Qualifizierung

Die Qualifizierung ist der schriftlich zu führende Nachweis, dass Räumlichkeiten, Anlagen oder Geräte für den angedachten Einsatzzweck geeignet sind. Die Qualifizierung von Räumlichkeiten Anlagen oder Geräten wird in vier verschiedene Phasen eingeteilt:
Design Qualifizierung (DQ = Design Qualification)
Im Rahmen der DQ wird die Übereinstimmung des Designs mit den im Lastenheft (URS = User Requirement Specification) definierten Anforderungen sowie generellen GMP-Anforderungen überprüft und dokumentiert.
Installations-Qualifizierung (IQ = Installation Qualification)
Die IQ dient der Überprüfung der korrekten Installation der zu qualifizierenden Anlage, Maschine, Einrichtung oder Räumlichkeit anhand vorgegebener Kriterien (z.B. technischen Zeichnungen und Spezifikationen). Verwendete Konstruktionsmaterialien sind zu verifizieren und integrierte Sensoren und Messinstrumenten zu kalibrieren. Des Weiteren erfolgt eine Erfassung und Zusammenstellung von Betriebs- und Arbeitsanweisungen sowie Wartungsanforderungen des Lieferanten.

Funktions- Qualifizierung (OQ = Operational Qualification)
In der OQ wird überprüft ob das zu qualifizierende System wie geplant funktioniert. Dabei sind auch die obere und untere Betriebsgrenze anzufahren und deren ordnungsgemäße Funktion zu bestätigen.

Der Abschluss einer erfolgreichen OQ sollte die Fertigstellung von Standardarbeitsanweisungen und Reinigungsverfahren, Schulung des Bedienpersonals sowie vorbeugende Wartungsanforderungen ermöglichen.
Leistungs-Qualifizierung (PQ = Performance Qualification)
Die Leistungs-Qualifizierung umfasst Tests (ggf. mit Produktionsmaterialien oder Ersatzmaterialien) unter Routinebedingungen. Die Tests sollten dabei den Betriebsbereich des angestrebten Prozesses abdecken. Ggf. sind Probenahmen zur Überprüfung des Prozesses zu entnehmen und zu untersuchen.

OOS

Die Abkürzung OOS steht für Out of Specification und bezeichnet ein Analysenergebnis, dass außerhalb der definierten Spezifikationsgrenzen liegt. Tritt ein derartiges Ergebnis bei der Analytik eines Wirkstoffs, Hilfsstoffs, Verpackungsmaterials, Zwischenprodukts oder Arzneimittels auf, ist eine strukturierte Ursachenanalyse einzuleiten. Im Rahmen dieser werden gemäß einer festgelegten Vorgehensweise Untersuchungen durchgeführt, die klären sollen, ob das OOS Ergebnis auf einen Laborfehler (z.B. Einwaagefehler, Verdünnungsfehler,…) oder einen Fehler beim Probenhandling (z.B. Entmischung beim Probenzug, Proben bei falschen Bedingungen gelagert,…) zurückgeführt werden kann oder tatsächlich ein Qualitätsmangel des geprüften Materials vorliegt.
Wird kein Laborfehler gefunden und führen auch Wiederholungsprüfungen zu OOS Ergebnissen, spricht man von einem bestätigten OOS.

OOE

Bei Out of Expectation Ergebnissen handelt es sich um das Auf¬treten nicht plausibler Er¬geb¬nis¬se bzw. von Ergebnissen außerhalb der normalerweise auftretenden Streuung, wobei weder die Spezifikationsgrenzen noch die Trendgrenzen verletzt werden. Dies kann zum Beispiel in eine analytischen Messreihe ein einzelnes Ergebnis sein, dass nicht zu den anderen Ergebnissen passt. Um zu verifizieren, dass das OOE-Ergebnis nicht durch einen Laborfehler oder Fehler beim Probenhandling verursacht wurde, ist eine Untersuchung analog zum OOS durchzuführen.

OOT

Ein Out of Trend Ergebnis überschreitet interne Grenzwerte, die basierend auf statistischen Auswertungen historischer Daten ermittelt wurden (z.B. μ± 3σ). Um zu verifizieren, dass das OOT-Ergebnis nicht durch einen Laborfehler oder Fehler beim Probenhandling verursacht wurde, ist eine Untersuchung analog zum OOS durchzuführen.
Das Auftreten eines bestätigten OOT-Ergebnisses kann ein Hinweis auf eine Außer-Kontroll-Situation des Prozesses sein. Die Ursache eine bestätigten OOTs sollte daher untersucht werden.

erfordert eine Untersuchung analog eines OOS-Ergebnisses. Im Rahmen dieser Überprüfung , um zu überprüfen, ob ein Prozess

Was versteht man unter…
OOS?
Die Abkürzung OOS steht für Out of Specification und bezeichnet ein Analysenergebnis, dass außerhalb der definierten Spezifikationsgrenzen liegt. Tritt ein derartiges Ergebnis bei der Analytik eines Wirkstoffs, Hilfsstoffs, Verpackungsmaterials, Zwischenprodukts oder Arzneimittels auf, ist eine strukturierte Ursachenanalyse einzuleiten. Im Rahmen dieser werden gemäß einer festgelegten Vorgehensweise Untersuchungen durchgeführt, die klären sollen, ob das OOS Ergebnis auf einen Laborfehler (z.B. Einwaagefehler, Verdünnungsfehler,…) oder einen Fehler beim Probenhandling (z.B. Entmischung beim Probenzug, Proben bei falschen Bedingungen gelagert,…) zurückgeführt werden kann oder tatsächlich ein Qualitätsmangel des geprüften Materials vorliegt.
Wird kein Laborfehler gefunden und führen auch Wiederholungsprüfungen zu OOS Ergebnissen, spricht man von einem bestätigten OOS.
OOE?
Bei Out of Expectation Ergebnissen handelt es sich um das Auf¬treten nicht plausibler Er¬geb¬nis¬se bzw. von Ergebnissen außerhalb der normalerweise auftretenden Streuung, wobei weder die Spezifikationsgrenzen noch die Trendgrenzen verletzt werden. Dies kann zum Beispiel in eine analytischen Messreihe ein einzelnes Ergebnis sein, dass nicht zu den anderen Ergebnissen passt. Um zu verifizieren, dass das OOE-Ergebnis nicht durch einen Laborfehler oder Fehler beim Probenhandling verursacht wurde, ist eine Untersuchung analog zum OOS durchzuführen.
OOT?
Ein Out of Trend Ergebnis überschreitet interne Grenzwerte, die basierend auf statistischen Auswertungen historischer Daten ermittelt wurden (z.B. μ± 3σ). Um zu verifizieren, dass das OOT-Ergebnis nicht durch einen Laborfehler oder Fehler beim Probenhandling verursacht wurde, ist eine Untersuchung analog zum OOS durchzuführen.
Das Auftreten eines bestätigten OOT-Ergebnisses kann ein Hinweis auf eine Außer-Kontroll-Situation des Prozesses sein. Die Ursache eine bestätigten OOTs sollte daher untersucht werden.

erfordert eine Untersuchung analog eines OOS-Ergebnisses. Im Rahmen dieser Überprüfung , um zu überprüfen, ob ein Prozess

Trend?
Als Trend wird eine stetige Entwicklung von Werten über die Zeit ohne abrupte Richtungsveränderungen bezeichnet. Die Werte können dabei ansteigen oder abfallen.

Beispiel:
Ein Wirkstoff wird nicht kühl gelagert, obwohl dies erforderlich wäre. Die fehlende Kühllagerung führt mit der Zeit zu einer zunehmenden Wirkstoffzersetzung. Werden nun mit diesem Wirkstoff Chargen hergestellt, nimmt der Gehalt der produzierten Chargen mit der Zeit immer weiter ab, da sich der Wirkstoff mit zunehmender Lagerdauer immer weiter zersetzt. Eine Zunahme des Gehaltes ist nicht möglich, solange die falsch gelagerte Wirkstoffcharge verwendet wird.

Bracketing?
Als Bracketing wird ein risikobasierter Ansatz bei der Prozess- und Reinigungsvalidierung bezeichnet, der es ermöglicht den Validierungsumfang zu reduzieren.
Beim Bracketing werden ähnliche Prozess, Produkte bzw. zu reinigende Anlagen zusammengefasst und repräsentative Vertreter der jeweiligen Gruppe ermittelt. Die Validierung wird dann an den identifizierten Repräsentanten durchgeführt und die Ergebnisse auf die anderen Varianten übertragen.

Möglich ist Bracketing in der Prozessvalidierung z.B. bei der Validierung verschiedener Packungsgrößen und verschiedener Chargengrößen ein und desselben Produktes oder verschiedener Stärken eines Arzneimittels, deren Zusammensetzung sehr ähnlich ist oder. Auch die Revalidierung ähnlicher Prozessen, bei denen bereits eine erfolgreiche Erstvalidierung vorliegt, ist gut für einen Bracketingansatz geeignet.

Im Rahmen der Reinigungsvalidierung ist es möglich baugleiche oder sehr ähnliche Anlagen, auf denen dieselben Produkte gefertigt werden zu Gruppen zusammenzufassen und die Reinigungsvalidierung an repräsentativen Anlagen durchzuführen.

Wichtig ist in allen Fällen des Bracketings die risikobasierte, schriftlich dargelegte Argumentation, die erläutert, warum der gewählte Repräsentant bzw. die gewählten Repräsentanten geeignet ist/sind, eine Übertragung der Validierungsergebnisse zu ermöglichen.

Aseptische Herstellung?
Arzneimittel, deren Anwendung Sterilität erfordert und die nicht durch eine terminale Sterilisation im Autoklaven sterilisiert werden können, müssen aseptisch hergestellt werden. Hierfür werden Arzneimittel, Behältnis und der Verschluss zunächst einzeln den erforderlichen Sterilisationsprozessen unterzogen und dann im Rahmen der aseptischen Herstellung zusammengefügt.
Die aseptische Herstellung muss in einer kontrollierten Umgebung erfolgen, in der die Luftversorgung, Materialien und das Personal reguliert werden, um eine mikrobielle, pyrogene und partikelförmige Kontamination zu verhindern.
Die mit dem aseptischen Prozess einhergehenden Risiken und die daraus resultierenden Anforderungen müssen identifiziert, bewertet und angemessen kontrolliert werden (Qualitätsriskomanagement).
Der aseptische Herstellprozess inklusive aller vorhandenen Kontrollen (z.B. bezüglich Reinraumklasse, Personal, Materialien) muss regelmäßig auf seine Eignung überprüft werden. Dies geschieht durch im Rahmen einer aseptischen Prozesssimulation (APS; auch Media Fill genannt) unter Verwendung eines sterilen Nährmediums.
Filtervalidierung?
Im Rahmen der Filtervalidierung wird nachgewiesen, dass der für eine (sterilisierende) Filtration verwendete Filter seinen Einsatzzweck erfüllt ohne einen negativen Einfluss auf die Produktqualität zu haben. Hierzu werden verschiedene Parameter untersucht, z. B. die Fähigkeit Bakterien zurück zu halten (Belastungstest), die chemische Kompatibilität mit der Produktlösung, die maximale Filterkapazität usw.
Media Fill (MF) /Aseptic Process Simulation (APS)?
Als Media Fill oder APS (Aseptic Process Simulation) wird die Simulation des aseptischen Herstellungsprozesses mittels Nährmedienabfüllung bezeichnet. Diese muss regelmäßig zwei Mal jährlich je Anlage und Verpackungsvariante durchgeführt werden. Anhand dieser Simulation werden alle kritischen, da aseptisch durchgeführten Herstellschritte sowie auch Routine-Eingriffe in den Prozess, die bekanntermaßen während der Herstellung auftreten können (z.B. Entfernung von Glasbruch oder verklemmten Stopfen aus der Abfüllanlage), überprüft. Des Weiteren sollen auch Worst-Case-Situationen, z.B. Standzeiten, berücksichtigt werden. Die Bebrütung der abgefüllten Einheiten ermöglicht es dann, dessen grundsätzliche Eignung nachzuweisen oder aber Schwachstellen im aseptischen Herstellprozess zu identifizieren. Da die Prozesssimulation nur eine Momentaufnahme ist, wird sie in der Praxis um weitere Qualitätssicherungssysteme ergänzt, um den aseptischen Herstellprozess gegen Kontamination abzusichern. Zu diesen Systemen gehören z.B. das Umfeldmonitoring, Personalmonitoring, Validierung der Sterilisationsverfahren, Bioburdenbestimmung, u.v.m.
Bioburden?
Als Bioburden wird die mikrobielle Kontamination eines Ausgangsstoffes, Zwischenproduktes oder Endproduktes bezeichnet. Bei der Bestimmung des Bioburdens wird eine Probe des zu untersuchenden Produktes möglichst gleichmäßig auf ein Nährmedium (z.B. Agarplatte) aufgebracht und das Nährmedium anschließend unter geeigneten Bedingungen bebrütet. Aus den einzeln auf dem Nährmedium liegenden, lebenden und vermehrungsfähigen Mikroorganismen entstehen durch Vermehrung voneinander getrennte Kolonien, die ausgezählt werden können. Entsprechend wird der Bioburden als Anzahl KBE (= Kolonie bildende Einheiten) oder CFU (= Colony Forming Unit) pro Volumen oder pro Masse angegeben (z.B. 56 KBE/ml).

Da die Keimabtötung bei der Sterilisiation nach mathematischen Gesetzen abläuft, kann per Definition bei einer Sterilisation keine absolute Sterilität erreicht werden. Mit der Kenntnis des Bioburdens, d.h. der Ausgangskeimbelastung und der Kennzahlen des Sterilisationsverfahrens kann sichergestellt werden, dass das gewählte Sterilisationsverfahren dazu geeignet ist mit hoher Wahrscheinlichkeit ein steriles Produkt zu gewährleisten.

Validierungsmasterplan?
Beim Validierungsmasterplan handelt es sich um ein übergeordnetes Dokument, das einen Überblick über die allgemeine Validierungspolitik und -strategie, die Vorgehensweise und Verantwortlichkeiten sowie den aktuellen Stand der Validierung und Qualifizierung gibt.
Hierfür werden unter anderem alle qualifizierungspflichtigen Anlagen, Systeme und Räumlichkeiten, sowie die validierungspflichtigen Prozesse (analytische Methoden, Herstell- und Reinigungsprozesse) aufgelistet. Des Weiteren werden die benötigten Ressourcen (finanziell, zeitliche und personell) sowie die Verantwortlichkeiten für die Qualifizierung, und Validierung benannt.
Darüber hinaus sollen Aussagen zu den angewendeten Haupt-Akzeptanzkriterien bzw. der Vorgehensweise zur Entwicklung und Festlegung von Akzeptanzkriterien, zur Dokumentationsstruktur für Validierungsdokumente und bezüglich des Umgangs mit Änderungen (Change Control) und Abweichungen enthalten sein.

Der Validierungsmasterplan sollte kurz und bündig verfasst sein und Verweise auf relevante, mitgeltende Dokumente enthalten, anstatt den Inhalt dieser zu wiederholen.

Die Genehmigung des Validierungsmasterplanes erfolgt durch die Geschäftsführung. Hiermit übernimmt diese – wie im 1. Kapitel des EU-GMP-Leitfadens explizit gefordert – die Verantwortung für das Erreichen der Qualitätsziele.

Da die Keimabtötung bei der Sterilisiation nach mathematischen Gesetzen abläuft, kann per Definition bei einer Sterilisation keine absolute Sterilität erreicht werden. Mit der Kenntnis des Bioburdens, d.h. der Ausgangskeimbelastung und der Kennzahlen des Sterilisationsverfahrens kann sichergestellt werden, dass das gewählte Sterilisationsverfahren dazu geeignet ist mit hoher Wahrscheinlichkeit ein steriles Produkt zu gewährleisten.

Reinraum/ Reinraumklasse?
Bei der Herstellung steriler sowie anderer, sensibler Arzneimittel (z.B. mikrobiologisch anfälliger Produkte wie nicht konservierter Cremes) sind kontrollierte Umgebungsbedingungen z.B. hinsichtlich luftgetragener Partikel sowie Mikroorganismen in der Luft und auf Oberflächen unabdingbar. Räumlichkeiten, die auf diese Art und Weise überwacht werden, werden als Reinräume bezeichnet. Im Annex 1 des EU-GMP-Leitfadens „Herstellung steriler Produkte“ werden verschiedene Reinraumklassen (A bis D) definiert, wobei beispielartig Prozesse genannt werden, für die die jeweilige Reinraumklasse erforderlich ist. Des Weiteren werden Grenzwerte für die Qualifizierung und Überwachung derselben in Bezug auf Partikel und Mikroorganismen in der Luft sowie auf Oberflächen beschrieben.
Abweichung / Deviation?
Unter Abweichung bzw. Deviation werden ungeplante und/oder unvorhergesehene Ereignisse verstanden, die nicht den genehmigten Vorgaben entsprechen (z.B. Prozessparameter, Akzeptanzkriterien, SOP Vorgaben). Abweichungen können z.B. durch menschliches Versagen, Maschinendefekte, mangelnde Schulung, unverständliche Vorgabedokumente, u.v.m. zustande kommen. Um eine aufgetretene Abweichung GMP-konform zu bearbeiten, ist eine Untersuchung der Abweichung inklusive einer Ursachenermittlung unerlässlich. Dies ermöglicht einerseits die Abweichung hinsichtlich ihrer Auswirkungen besser einschätzen zu können und andererseits geeignete korrektive Maßnahmen einzuleiten, die einer Wiederholung der Abweichung entgegen wirken (z.B. Optimierung von Vorgabedokumenten, Wartungsintervalle anpassen, Mitarbeiterschulung).
SOP (Standard Operating Procedure?
Eine SOP (Standard Arbeitsanweisung), ist eine genehmigte und damit verbindliche, schriftliche Beschreibung eines Ablaufes oder Prozesses. SOPs dienen dazu qualitätsrelevante, meist nicht produktspezifische Prozesse zu standardisieren, so dass verschiedene Mitarbeiter den beschrieben Vorgang alle auf dieselbe Art und Weise durchführen (z.B. die Reinigung einer Anlage, die Annahme von Waren, die Bewertung von Lieferanten, die Durchführung und Dokumentation einer Wartung).
Damit SOPs gut angenommen und gelebt werden, ist es erforderlich, die beschriebenen Vorgänge eindeutig und klar in einer einfachen, gut verständlichen Sprache darzustellen. SOPs sind zu schulen bevor sie gültig werden und müssen regelmäßig (z.B. alle 2 – 3 Jahre) auf ihre Aktualität geprüft werden.

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